CONHECENDO O INIMIGO II
A habilidade de
alcançar a vitória mudando e adaptando-se de acordo com o inimigo é chamada de
genialidade.
Sun Tzu – A arte da
guerra
Veesler e sua equipe viram
que, diferentemente de outros tipos de coronavírus, o Covid-19 infecta as
células por ser atacada pela proteína furina – a mesma escolhida
pelo ebola e o HIV, por exemplo.
Esse fato é significativo
porque a furina é encontrada em muitos tecidos humanos, incluindo pulmões,
fígado e intestino delgado, mostrando que o vírus tem o potencial
de atacar vários órgãos, de acordo com Li Hua, biólogo da Universidade de
Ciência e Tecnologia de Huazhong, na China, que também publicou um estudo
sobre essa proteína.
A descoberta pode explicar
não só a capacidade infecciosa do Covid-19, mas também alguns dos sintomas
observados em pessoas que o contraíram.
Esta enzima também parece estar envolvida na patologia de
várias infecções, incluindo o HIV. Muitos agentes infecciosos não são
biologicamente ativos até serem tratados com enzimas no corpo.
Da mesma forma que a protease Insulina quebra a glicose para
que ela possa entrar na célula a protease Furina ajuda o SARS COV-2 entrar na
célula humana.
Para infectar uma célula, os coronavírus usam uma proteína
'spike' que se liga à membrana celular, um processo que é ativado por enzimas
celulares específicas.
Análises genômicas do novo coronavírus revelaram que sua
proteína S (spike) difere da de parentes próximos e sugerem que a proteína
possui um local que é ativado por uma enzima da célula hospedeira chamada Furina
permitindo que o vírus entre na célula.
Quer dizer, mesmo não tendo a ACE-2 o vírus pode entrar na
célula humana se esta tiver a proteína Furina.
Neste local da espícula S a Furina transforma esta espícula
de maneira que ela possa entrar na célula, é como se a Furina modificasse a
espícula de maneira que ela possa se adaptar a um receptor da célula.
Furina é uma enzima, uma proteína biologicamente ativa
envolvida na mediação das funções corporais. Como outras enzimas, funciona
ativando reações químicas. Esta enzima em particular é capaz de clivar
proteínas para serem biologicamente ativas e executa várias funções diferentes
no corpo. Os genes furin são codificados no cromossomo 15 e a posição
precisa desses genes foi identificada pelos pesquisadores da enzima.
A furina trabalha quebrando pares de aminoácidos emparelhados
para produzir proteínas biologicamente ativas.
Essa enzima tem como alvo tipos específicos de pares de
aminoácidos, atingindo pontos-chave na estrutura de uma proteína para fazer com
que ela mude de comprimento e forma.
Furin é capaz de quebrar proteínas nos envelopes que cercam
os vírus para torná-los funcionais. A pesquisa sobre como vírus e outros
organismos causam doenças envolve explorar o desenvolvimento de inibidores de
enzimas para impedir que enzimas como a furina façam seu trabalho.
As pessoas expostas ao HIV poderiam potencialmente pegar um
inibidor de enzima e bloqueá-lo, impedindo que o HIV se espalhasse no corpo.
Sars-CoV-2 usa uma enzima
conhecida como ACE2 e é auxiliado por outra chamada TMPRSS2 encontrada em células
caliciformes no nariz, que secretam muco; as células pulmonares conhecidas como
pneumócitos tipo II, que participam da manutenção dos alvéolos, onde o oxigênio
é absorvido; e as células conhecidas como enterócitos, que revestem o intestino
delgado e estão envolvidas na absorção de nutrientes.
Essa
proteína ACE2 (Enzima Conversora da
Angiotensina 2)
está expressa na superfície das células e nada mais é do que um homólogo da já
conhecida ACE (em português: ECA – Enzima Conversora de Angiotensina) –
responsável pela regulação da pressão arterial dentro do Sistema
Renina-Angiotensina.
Nesse
sentido, a variante ACE2, descoberta no ano 2000, é muito semelhante em
estrutura (cerca de 42%) mas faz o papel inverso da ACE. Enquanto a última faz
vasoconstrição e consequente aumento da pressão arterial, a ACE2 promove a vasodilatação e diminui a mesma. Dessa forma
é feita a regulação do Sistema Renina-Angiotensina.
Quando
há queda na TA os rins liberam uma enzina chamada Renina que vai para o sistema
circulatório. Ao mesmo tempo o fígado produz um precursor da Angiotensina, o
Angiotensinogenio. Quando os dois se encontram no sangue formam a Angiotensina
I que vai para os vasos pulmonares que nas células endoteliais do pulmão se
encontra com o receptor ECA e se transforma na Angiotensina II (vasoconstritor)
além de produzir citocinas. Para entrar nos rins e reduzir a TA ela usa do
receptor ECA2 que se encontram no coração e rins e produz um forte
vasodilatador.
O SARS-COV-2 usa exatamente a ACE2 para entrar na célula e
com o uso de medicações para problemas cardíacos e renais aumenta a quantidade
de ACE2 e, portanto, facilita a entrada do vírus.
Pessoas com doenças
crônicas tem mais chances de serem infectadas pelo fato de o gene ACE2
geralmente ser mais expresso em pacientes com hipertensão, diabetes e outras
doenças cardiovasculares, o que as torna mais suscetíveis a infecção pelo novo
coronavírus.
Além disso, o uso de
medicamentos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) como por
exemplo Captopril, Enalapril usados em hipertensos e dos bloqueadores dos
receptores de angiotensina (BRA), como por exemplo Losartana usada no
tratamento de doenças cardíacas e comumente usados por pacientes com diabetes e
hipertensão, pode resultar em um aumento ainda maior da expressão de ACE2
devido a um mecanismo compensatório (upregulation).
Alguns coronavírus como o coronavírus SARS de 2003 e o SARS-CoV-2 são ativados pela proteína
transmembranar Serina TMPRSS2 e, portanto, podem ser inibidos pelos inibidores
do TMPRSS2.
O SARS-CoV-2 usa o receptor ACE2 para entrada e a serina protease TMPRSS2 para preparar
a proteína S para entrar na célula. Um inibidor de TMPRSS2 aprovado para uso
clínico bloqueou a entrada e pode constituir uma opção de tratamento.
Os resultados de testes realizados com camundongos sugerem
que a falta de TMPRSS2 nas vias aéreas reduz a gravidade
da patologia pulmonar após infecção por SARS-CoV e MERS-CoV, enfermidades
semelhantes ao SARS-COV-2. Tomados em conjunto, os resultados vão facilitar o
desenvolvimento de novos alvos para coronavírus terapia.
Em pacientes sintomáticos, os esfregaços nasais produziram
cargas virais mais altas do que os esfregaços na garganta. A mesma
distribuição foi observada em um paciente assintomático, implicando o epitélio
nasal como principal portal para infecção e transmissão inicial.
A entrada celular de coronavírus depende da ligação da
proteína S a um receptor celular específico, ACE2.
A afinidade de ligação da proteína S e da ACE2 foi
considerada um dos principais determinantes da taxa de replicação da SARS-CoV e
da gravidade da doença. A entrada viral também depende da atividade da
protease da TMPRSS2 e a atividade da catepsina (protease encontrada em
diferentes células produzidas dentro dos lisossomos. São enzimas que quebram ligações peptídicas entre os
aminoácidos das proteínas ativando ou inativando estas) que é capaz de
substituir a TMPRSS2.
ACE2 e TMPRSS2 foram detectados no epitélio nasal e
brônquico. A expressão gênica de ACE2 e TMPRSS2 tem
sido relatada como ocorrendo amplamente nas células epiteliais alveolares tipo
II, que são centrais na patogênese por SARS-CoV, enquanto outro estudo relatou
a ausência de ACE2 nas vias aéreas superiores. O que mostra o
fator de substituição da ACE2 pelo TMPRSS2.
As células epiteliais tipo II são células que produzem
uma secreção lipoproteica, chamada de surfactante. A função do surfactante é
manter os alvéolos abertos e auxiliar na difusão dos gases pela
membrana alveolar.
A ACE2 é encontrada em células de múltiplos
tecidos, incluindo vias aéreas, córnea, esôfago, íleo, cólon, fígado, vesícula
biliar, coração, rim e testículo.
O TMPRSS2 também é altamente expresso com uma distribuição mais
ampla, sugerindo que o ACE2, em vez do TMPRSS2, pode ser
um fator limitante para a entrada viral no estágio inicial da infecção e a
TMPRSS2 nos estágios seguintes.
As células da árvore respiratória, córnea, esôfago, íleo,
cólon, vesícula biliar e ducto biliar comum expressaram as duas proteínas na
mesma célula.
Pesquisadores da Universidade John Hopkins, 2020,
determinaram que conjuntiva, limbo e córnea mostram expressão de ACE2 e TMPRSS2
confirmando a possibilidade de porta de entrada do vírus por esta via e
contaminação uma vez que o vírus foi encontrado na lágrima. Pacientes com
covid19 apresentavam conjuntivite.
Em tecidos fetais, incluindo fígado, timo, pele, medula
óssea, saco vitelino e pulmão, e encontramos pouca ou nenhuma expressão
de ACE2 em todos, exceto fígado e timo fetal, onde não houve presença de TMPRSS2.
A expressão de ACE2 é perceptível em
certos tipos de células na placenta e na decídua que é a parte da mucosa
uterina onde a placenta está implantada e que se hipertrofia durante a gestação
e que é expulsa durante e após o parto, sem TMPRSS2.
As células epiteliais nasais (mucosa nasal), incluindo dois
aglomerados de células caliciformes (produz muco) e um aglomerado de células
ciliadas (revestem a mucosa respiratória superior como mecanismo de defesa),
mostram a expressão mais alta entre todas as células investigadas na árvore
respiratória encontramos a expressão mais alta de ACE2.
Existem rotas de transmissão alternativas, por exemplo,
esôfago, íleo e cólon poderia explicar o derramamento fecal viral observado
clinicamente, com implicações para a potencial transmissão fecal-oral, enquanto
a co-expressão em células conjuntivais superficiais poderia explicar um
fenótipo ocular observado em uma pequena porção dos
pacientes com COVID-19 com potencial de disseminação pelo ducto
naso-lacrimal.
O interferon é uma
proteína produzida pelos nossos leucócitos e fibroblastos para interferir na
replicação de microrganismos (como o novo coronavírus) e combatê-los.
A ACE2 é estimulada pelo
interferon, produzindo um maior número destas proteínas receptoras em nosso
organismo, o que potencializa a capacidade do Sars-CoV-2 de entrar nas
nossas células.
Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em
células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, vai ativar o gene
codificante do interferon. Após a síntese proteica, a proteína sai da célula e
entra na corrente sanguínea, até chegar às células vizinhas que ainda não foram
atacadas.
A resposta imunológica ao vírus é eliminar a célula junto com o vírus que a
infecta. Inicialmente as células liberam
citocinas e interferon e fazem com que as células T
reconheçam a célula infectada.
Para a liberação do
interferon e das citocinas o RNA
ou DNA virais ativam os receptores da
membrana do endossomo da célula
afetada (os Endossomos são vesículas
localizados junto a membrana plasmática responsáveis pelo transporte e digestão
de corpo estranho como os vírus que são capturadas pela célula – endocitose. Estes se fundem com os lisossomos dentro das células,
então o material ingerido é degradado).
O RNA/DNA viral também ativam
receptores dentro das células que ali estão como resíduos virais de infecções
anteriores. Estes receptores funcionam como sentinelas intracelulares
envolvidos no reconhecimento do vírus pelo sistema imunológico. Estes
receptores fornecem defesa na linha de frente contra infecções virais na
maioria dos tecidos.
As
células dendríticas (células
brancas, linfócitos, que fagocitam antígenos, mas sua principal função é
processar material antigênico e apresenta-lo às células especializadas do
sistema imunológico) e os macrófagos trabalharão apresentando antígenos aos linfócitos T liberar interferon fazendo
ativar as células NK que junto aos macrófagos capturam e matam a célula
infectada.
Secção da pele que mostra uma grande quantidade
de células dendríticas (em escuro) na epiderme.
Quando partículas estranhas entram
em nosso organismo, como os vírus, células do sistema imune como macrófagos,
linfócitos, monócitos e leucócitos induzem a produção de citocinas que aumentam
a quantidade de receptores na super4fície da membrana celular.
Proteínas virais induzem a libertação de interferons que inibem a replicação viral; ativam as células NK que é um tipo de linfócito (glóbulo branco) chamada
de célula assassina ou natural killer; e estimulam a expressão de moléculas
fagocitárias.
As células NK são pequenos
grânulos que contem enzimas aptas a ocasionar a apoptose que é a morte celular
e consequentemente do vírus. Não confundir com apoptose natural que é a morte
celular natural programada induzida pelas mitocôndrias para renovação celular.
Eles servem para conter as
infecções virais, enquanto a resposta imune adaptativa é gerar células T
citotóxicas específicas para o antígeno que pode limpar a infecção.
Pacientes
com deficiência em células NK revelar-se altamente suscetível a fases iniciais
da infecção por vírus.
As células NK ativadas liberam citocinas que ativam fagócitos, neutrófilos e células endoteliais.
Os monócitos/macrófagos ativados
produzem citocinas que levam à ativação de respostas sistémicas como o aumento
de temperatura, ativação das células T (induz a apoptose) e B e libertação de
outras citocinas.
A principal função dos Linfócitos ou células B
é a de produzir anticorpos e depois se diferencia em plasmócitos (grandes células B
que foram expostas ao antígeno e produzem e secretam grandes quantidades de
anticorpos) e células B de memória (reativam rapidamente anticorpos
específicos por já terem tido contato com este antígeno e tem um longo tempo de
vida).
O interferon liga-se à membrana celular dessas células e
ativa o gene codificante de proteínas antivirais. Estas proteínas
antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar
replicar-se nessas células.
Os interferons, que são citocinas, são produzidos na fase
inicial da infecção e constituem a primeira linha
de resistência a muitas viroses.
O ACE2 também é fundamental para proteger as pessoas
em vários tipos de lesões nos pulmões. Quando o ACE2 surge, geralmente é uma
resposta produtiva. Mas, como o vírus usa o ACE2 como alvo isto torna mais
danosa sua proliferação.
Uma das principais
características da enfermidade é a resposta excessiva do sistema
imunológico em casos graves. Quando o Sars-CoV-2 infecta nosso
corpo, ele gera uma reação exagerada do sistema imunológico, causando uma
"tempestade" de moléculas conhecidas como citocinas, que em excesso
pode levar à morte.
Citocina é o nome
geral dado a um grupo de proteínas do sistema imunológico que é secretada por
células e que afeta o comportamento das células vizinhas orientando às células
se dividirem, ou pararem de se dividir; secretarem suas moléculas ou
expressarem novos receptores que são as estruturas que surgem na superfície das
células ou ordena-las a se destruírem.
Estas citocinas são
produzidas por células do sistema imune, como os linfócitos, macrófagos,
monócitos e leucócitos, os quais "combatem" partículas estranhas que
entram em nosso organismo. Essas células possuem a capacidade de liberar mais
de uma única citocina por vez, assim como, podem atingir diferentes tipos celulares.
As tempestades de
citocinas podem causar uma falha na atuação do interferon contra o vírus.
Os interferons, uma classe
específica de citocinas, são produzidos em resposta a infecções virais ou à
estimulação imunológica.
As citocinas são um grupo
de proteínas envolvidas no sistema imunológico inato e adaptativo.
Muitos tipos de células no
corpo – não apenas as células do sistema imunológico – podem produzir
citocinas, e a produção geralmente é estimulada pela presença de um antígeno.
As citocinas, produzidas
via leucócitos, transmitem sinais de uma célula para outra, alteram o
comportamento celular de várias maneiras e regulam a resposta imune do corpo a
uma ameaça em potencial – que pode ser um patógeno, como vírus, bactéria ou
parasita ou toxina.
Como as citocinas são
essencialmente mensageiras químicas, elas podem ajudar a regular a natureza e a
intensidade da resposta do sistema imunológico do corpo.
Tomando pistas dos sinais
transmitidos por essas proteínas, o sistema imunológico seria capaz de
estimular a produção dos produtos químicos necessários para combater a infecção
e tomar outras medidas para suprimir a disseminação de agentes nocivos.
Um exemplo de como as
citocinas influenciam o sistema imunológico é que o estímulo dessas proteínas
pode fazer com que o sistema imunológico aumente temporariamente a produção de
células T para combater uma infecção e depois sinaliza para que o excesso de
produção cesse quando o agente é controlado.
Linfócitos
T ou células T são leucócitos do sistema imunológico
responsáveis pela defesa do organismo contra agentes desconhecidos (antígenos). Seu papel principal
é induzir a Apoptose (destruição)
de células invadidas por vírus, bactérias intracelulares, danificadas ou cancerígenas. Se diferenciam de acordo com sua função em:
natural killer (NK), memória, e outras.
Um dos fatores fatais do coronavírus SARS-CoV-2 é a reação
exagerada que ele causa no sistema imunológico que é conhecida como tempestade de
citocina.
Suspeita-se que a tempestade de citocinas
foi a principal causa de morte na pandemia da gripe espanhola de 1918. Outras doenças respiratórias causadas
por coronavírus, como a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória
do oriente médio (MERS), também podem produzir uma resposta imunológica
exagerada.
As mortes do surto de 2005 do vírus da
influenza aviária H5N1 também foram associadas a tempestade de
citocinas.
Quando o sistema
imunológico está lutando contra agentes infecciosos, as citocinas sinalizam
células imunológicas tais como linfócitos-T e macrófagos para agirem no local
da infecção.
Em resposta da ativação
das imunológicas pelas citocinas ocorre um estímulo para produção de mais
citocinas. Em alguns casos, a reação torna-se descontrolada e células
imunológicas demais são ativadas em um único lugar.
A razão precisa para isto
não é inteiramente compreendida, mas pode ser causada por uma resposta
exagerada quando o sistema imunológico encontra um invasor novo e altamente
patogênico.
As tempestades de
citocinas têm o potencial fazer dano significativo aos tecidos e aos órgãos do
corpo, pois as citocinas regulam os processos inflamatórios, esta ação
descontrolada pode causar vários danos locais.
Se uma tempestade de
citocina ocorre nos pulmões, por exemplo, os líquidos e as células imunológicas
como macrófagos podem acumular-se e eventualmente obstruir as vias aéreas, isto
pode resultar em morte por asfixia, uma vez que se as vias respiratórias
estivessem bloqueadas, não haveria absorção de oxigênio.
De acordo com cientistas
da John Hopkins, 2020, um excesso de citocinas resulta na presença de mais
células do que o necessário para combater a infecção. Então, parte delas acaba
atacando o corpo do próprio paciente ao invés dos patógenos.
Maximilian Konig,
reumatologista da Johns Hopkins, explicou em comunicado que esse
processo leva a um "ciclo vicioso" que faz a quantidade de citocinas
em determinada região aumentar cada vez mais. "Parece que, uma vez
iniciado esse fenômeno, há uma incapacidade de desativá-lo adequadamente",
disse o especialista.
Frequentemente ocorre um agravamento brutal sete
dias depois do aparecimento dos primeiros sintomas, segundo o professor Yazdan
Yazdanpanah, chefe do serviço de doenças infecciosas do hospital Bichat, de
Paris por conta da tempestade de ocitocinas causando dificuldade para respirar,
sensação de ter os pulmões esmagados, lábios ou face que começam a ficar
azulados, febre, fadiga e tosse seca.
A
principal função do sistema imunológico é defender o hospedeiro contra
patógenos e toxinas, tarefa que é essencial para qualquer organismo.
Ao
invés de se formar em órgãos, as células do sistema imunológico são
constituídas principalmente por células individuais e se espalham por todo o
corpo. No entanto, essas células do sistema imunológico funcionam de forma
cooperativa, para completar sua tarefa para o nosso corpo.
A
característica única do sistema imunológico é que ele pode reconhecer suas
próprias moléculas a partir de moléculas estranhas.
Geralmente,
uma resposta imune envolve uma série de etapas-chave; reconhecimento de
patógenos, ativação e iniciação, regulação e geração de memória imunológica.
Imunidade
Inata
O
sistema imune inato ou natural é a primeira linha de defesa, rápida, dura pouco
tempo, altamente específica para o agente invasor preparando terreno para a
segunda linha de defesa, mais rápida.
Esta
imunidade já nasce com o indivíduo e são: a pele, pelos e muco, sendo
responsáveis por impedir ou retardar a entrada de corpos estranhos no
organismo;
a
acidez do estômago, temperatura do corpo e citocinas, que impedem o
microrganismo invasor se desenvolver no corpo, além de promover a sua
eliminação; células fagocitárias (eosinófilos, monócitos, macrófagos), células
dendríticas, células assassinas naturais e proteínas plasmáticas.
Imunidade
Adaptativa
O
sistema imune adaptativo ou específico consiste em células altamente
especializadas chamadas células de linfócitos B derivadas de medula óssea que
produzem anticorpos específicos que neutralizam os patógenos fora das células
orgânicas e células de linfócitos T derivadas de timo que podem eliminar
células orgânicas infectadas pelo patógeno. São mais lentas e dura mais tempo.
Essas
duas células são capazes de reconhecer diferentes antígenos de forma muito
precisa e têm a capacidade de gerar memória imunológica, de modo que permite
reconhecer os agentes patogênicos que já encontraram antes.
